A Plague Tale: Requiem — приключенческая игра от третьего лица. Игрок берёт на роль девушки по имени Амиция, которая должна противостоять как солдатам французской инквизиции, так и ордам крыс, распространяющих чёрную чуму. Игровой процесс во многом схож с первой частью игры, однако боевая система была значительно усовершенствована. Амиция вооружена ножом для нанесения колющих ударов врагам, пращой, с помощью которой можно метать камни, и арбалетом, который позволяет ей легко побеждать бронированных противников. Спустя шесть месяцев после событий первой части игры брат и сестра Амиция и Гуго де Рун отправляются на юг Франции в поисках острова, на котором можно найти лекарство от загадочной болезни крови Гуго. Гуго часто бывает подавлен своими новыми силами, в то время как Амиция вынуждена бороться с эмоциональными переживаниями, связанными с убийством врагов и другими поступками, совершаемыми для защиты себя и своего брата.
